Прошли годы с тех пор, как Святые 3-й улицы забрали себе Стилуотер. Это уже не обычная уличная банда, а настоящий бренд с кроссовками, энергетическими напитками имени себя и куклами Джонни Гэта с качающейся головой, которые продает каждый магазинчик поблизости. Главным противником банды с 3-ей улицы станет международная криминальная организация под названием «Синдикат», лапы которой легли на всем известный Стилуотер. Святым ничего не оставалось, как признать поражение и расположиться в городе Стилпорте, в котором еще не так развита криминальная «экосистема». Собственно, ветвями Синдиката в Стилпорте, с которыми нам и надо будет сражаться за власть на протяжении игры будут 3 группировки, так называемые «Декеры» под предводительством сумасшедшего кибер-панического малолетки — Мэтта Миллера, «Лучадоры» , которых возглавляет «ходячий апокалипсис» — Киллбейн, а также группировка под названием «Моргенштерн» являющаяся элитой Синдиката и возглавляемая Филлипом Лореном.

В игре есть две концовки, от которых зависят жизнь некоторых Святых:
"Оригинальная" концовка — Спасти Шаунди
Главный Герой бросает все свои силы спасти Шаунди и других Святых. Он летит на встречу Кинзи, которая просит главного героя обезвредить бомбы, прежде чем добраться до Шаунди. Когда главному герою удается обезвредить бомбы он поднимается на статую и встречает там своих друзей и Кию, у которой в заложницах Шаунди. Главный герой убивает Кию, тем самым спасая жизнь Шаунди и статуи Стиллпорта. Город считает Святых героями. В заключительной миссии герой и его друзья летят на Марс (возможно, это отсылка к другой известной игре Volition Inc. - Red Faction), чтобы остановить Киллбейна, но во время отключения поля по неизвестной причине погибают Пирс, Шаунди и Джонни. С их смертью герой пришел в ярость и решил отомстить за их смерть. Он встречает Киллбейна который признается игроку что он — его отец (намекая на Звездные Войны: Империя наносит ответный удар, когда Дарт Вейдер рассказал правду Люку о его отце). Герою удается победить Киллбейна. После этого игрок узнает, что это было кино (Gangstas in Space) , о котором говорилось в миссии Три пути. Титры.
"Альтернативная" концовка — убить Киллбейна
Вы летите убивать Киллбейна, но тем самым вы бросаете на смерть Шаунди и Виолу. Протагонисту удается сразиться с ним. Затем главный герой с остальными Святыми оплакивают смерть Шаунди, но неожиданно появляется из ниоткуда корабль «Дедал», принадлежащий КАБАНу. Главный герой летит уничтожать его. Он ставит 4 заряда на запасы бомб корабля, затем убивает истребитель главы КАБАНа. После всех этих событий город принадлежит Святым. Они отправляются в телестудию, где объявляют всему городу кто тут босс. Титры.